Det går framåt för hjärnan

Vilka av hjärnans många gåtor sysslar forskarna mest med nu?

– Nya infallsvinklar på genforskning är en stark tendens. Man inte bara analyserar sin favoritgen eller favoritprotein. Tack vare nya fantastiska tekniker kan man analysera hela genomet, allt RNA, alla epigenetiska förändringar, alla proteiner, alla cellulära metaboliter.

Detta innebär att man i inledande skeden av studier av en ny medicin eller annan behandling kan arbeta fritt, utan en förutbestämd hypotes. Man frågar sig helt enkelt om det finns några skillnader av vilket slag som helst mellan en behandlad grupp och en placebogrupp av djur eller människor. Det är regel, snarare än undantag, att forskarna på detta vis upptäcker förändringar hos en rad gener och proteiner vars relation till den studerade behandlingen tidigare varit helt okänd.
Resultat från sådana förutsättningslösa undersökningar, som kan göras i olika delar av vävnader eller till och med i enskilda celler, får sedan ligga till grund för fortsatt forskning.

Fler nyheter som du gladdes åt?

– Kring sjukdomar som demenssjukdomen Alzheimers sjukdom har man börjat fundera på om det kanske redan nu finns bra behandlingar. Problemet är kanske snarare att vi inte kan sätta in dem tillräckligt tidigt, innan symptom uppstår.

Kanske skulle man behöva starta en behandling redan innan hjärnan har börjat gå sönder, kanske 20 år innan minnesproblematik uppstår. Detta betyder att vi måste söka efter biomarkörer i blodet hos friska människor för att få svar på vilka av dem som senare i livet kan riskera att utveckla sjukdom och därmed måste ges en tidig behandling.

Vad har man lärt sig för nytt om den friska hjärnans beteende?

– Med hjälp av så kallad funktionell magnetkamerateknik lägger man pussel och börjar se mönster som visar hur information rör sig när hjärnan jobbar. Hur den friska hjärnan arbetar, hur det ser ut vid olika sjukdomar och skador och vid åldrande, till exempel. En ny teknik, MEG, magnetoencefalografi börjar också att ta fart, en sådan kamera finns till exempel på Karolinska Institutet. Den ser hjärnaktivitet med mycket högre tidsupplösning, men sämre rumsupplösning, än magnetkameran.

Vad händer inom stamcellsforskningen?

– Den går fortsatt starkt framåt. Det går ju nu rätt bra att ta mogna celler från en person, till exempel från huden, och göra om dessa till nervceller, som sedan skulle kunna transplanteras. Motsvarande teknik kan användas för att göra alla möjliga sorters celler, till exempel hjärtmuskelceller.

Stamcellsforskaren vid Karolinska Institutet, Jonas Frisén, också verksam i Hjärnfonden, har visat att vi varje dag får 1400 nya nervceller i den del av hjärnan som kallas hippocampus. Dessa är beredda på att ta hand om viktiga nya händelser. Händer det inget som hjärnan bedömer som viktigt dör en del av dem, men det fylls hela tiden på med nya.

Vilka framsteg görs när det gäller konkreta behandlingar av sjukdomar?

– Behandling av CNS-skador, alltså traumatiska hjärn- och ryggmärgsskador, men även stroke (proppar och blödningar i hjärnan), går starkt framåt. Och här är Sverige verkligen i framkant.
Det gäller först att minimera följderna av en redan inträffad skada och sedan “reparera” det som inte gick att rädda. Ett alternativ till att “reparera” som tonar fram, är att öka plasticiteten (nervtrådarnas och synapsernas möjligheter att ändra sina kopplingsmönster) i omkringliggande hjärn- eller ryggmärgsvävnad, så att regioner i närheten kan överta förlorade funktioner. Vi jobbar mycket med de gener som bildar de plasticitetsreglerande proteinerna. Mycket på konferensen i Washington handlade just om “strukturell synaptisk plasticitet”. Detta är ett vackert exempel på att hjärnan inte är en dator, inte är hard-wired. Den kan anpassa sig till nya situationer och ibland utveckla alternativa strategier för att uppnå resultat när en ursprunglig funktion skadats.

Andra framsteg?

– Ett spännande forskningsområde är givetvis så kallad hjärn-dator interface och hjärnstyrda proteser. Man kan nu lägga in sensorplattor med mikroelektroder över hjärnbarken så att personer genom sina tankar till exempel kan styra armproteser eller sina egna förlamade muskler.

Man talar också mycket om så kallad Deep brain stimulation, det vill säga elektrisk stimulering av hjärnan med hjälp av inplanterade elektroder. Ett annat sätt att stimulera hjärnan elektriskt, men utan sådana inlagda elektroder, är så kallad magnetstimulering. Genom att man riktar magnetiska impulser från en apparat som hålls mot en specifik plats på huvudet orsakar man elektrisk stimulering i hjärnan. Det är samma princip som i en induktionshäll för matlagning, kan man säga. Tillämpningarna utvidgas från att först ha rört Parkinson till att omfatta depression och kanske andra psykiatriska tillstånd och kan innebära långvariga terapeutiska fördelar för patienterna.

Finns det sjukdomar i hjärnan som forskarna snart tror sig inte bara kunna behandla utan direkt bota?

– Det ser intressant ut till exempel för nervsjukdomen MS. Även för hjärnans sjukdom epilepsi är en del på gång, mediciner som påverkar de så kallade jonkanalerna hos nervceller så att inte dessa går över styr med sin elektriska aktivitet och därmed skapar ett epileptiskt anfall.

Ett bekymmer är – på samma sätt som när det gäller behandling av Alzheimers sjukdom – frågan om när behandlingen ska sättas in? Ska vi vaccinera barn för en sjukdom som eventuellt kan inträffa 75 år senare?

Hur man än ser på detta, tror jag att chanserna är små att en person som redan utvecklat en allvarlig Alzheimers sjukdom skulle kunna bli helt frisk igen. Vi måste inrikta oss på att stoppa utveckling av sjukdomen eller åtminstone bromsa den.

Hur går det med diskussionen om huruvida det är arv eller miljö som framkallar hjärnans sjukdomar?

– Den fortsätter intensivt. Men man vet nu att genförändringar utgör riskfaktorer för så gott som all sjukdom. Eftersom utvecklingen har pågått så länge, är våra gener synnerligen väl anpassade för sina uppgifter (att bilda RNA och via RNA proteiner). Mutationer som dyker upp försämrar därför vanligen en gens funktion. Men några förbättrar i stället funktionen. Förutom att mutationer kan dyka upp, finns det en rätt stor naturlig variationsrikedom hos generna, där en enskild variation kanske saknar eller endast har en minimal effekt. Denna variationsrikedom hos generna bildar en hälsosam variation mellan individer, och kombinationer av variationer kan även ibland påverka risk för sjukdom.

Förutom förändringar av själva den genetiska koden (ordningsföljden av de fyra olika byggstenarna som DNA består av) kan så kallade epigenetiska förändringar ske. Det finns speciella molekyler som vid behov kan fästas längs en bit av en DNA-sträng för att inaktivera denna del av strängen. Det finns också andra molekyler som kan kopplas till de “trådrullar” som DNA ligger rullad runt, vilket får liknande konsekvenser. Epigenetiken innebär alltså en individuell reglering av vilka gener som ska vara igång, utan att påverka ordningsföljden av arvsmassans byggstenar. Händelser under en människas liv kan leda till sådana epigenetiska förändringar. De kan även ärvas i några generationer, men tycks så småningom rensas bort.

Intressant är att det tycks finnas behandlingar som kan ta bort epigenetiska förändringar. Detta skulle kanske kunna bli till nytta när människor drabbas av så kallade posttraumatiska stress-syndrom för att radera dessa patologiskt starka minnen i hjärnan.

Optogenetik som forskningsmetod sägs innebära en revolution. Varför?

– Nervceller har i sina cellmembran proteiner av ett slag som kallas jonkanaler. När de aktiveras släpper de igenom specifika joner. Strömmar av joner från omgivningen in och ut ur nervcellen styr nervcellens elektriska spänning och om en nervcell ska skicka iväg en nervimpuls eller inte. Jonkanalerna kan öppnas och stängas av speciella molekyler eller förändringar av den elektriska spänningen i och utanför cellerna.

Det finurliga med den nya optogenetiska forskningsmetoden hänger ihop med en upptäckt i naturen. Det finns organismer i havet som har jonkanaler i sina celler som man funnit aktiveras av ljus av bestämda våglängder. De ljuskänsliga kanalerna hjälper dessa organismer att röra sig mot ljusare vatten.

Nu har forskarna lånat gener som kodar för ljuskänsliga jonkanaler och med speciell teknik tillfört dessa gener till nervceller i hjärnan hos möss. Utan ljus har detta ingen betydelse för musen. Men om man opererar in en tunn optisk fiber i musens hjärna och via den leder in ljuspulser så kommer de ljuskänsliga jonkanalerna att öppnas. På så sätt kan forskarna aktivera eller avaktivera specifika grupper av nervceller i specifika områden av hjärnan hos möss som rör sig fritt. Med denna nya revolutionära teknik får man helt ny kunskap om vilka funktioner som hela grupper av nervceller har och därmed om komplexa samband i hjärnan.

En ny förkortning har dykt upp, CRISPR-Cas. Vad är det?

– Det är en ny förenklad metod att förändra gener hos försöksdjur som också slagit igenom nu. Den har utvecklas från en sorts adaptivt immunförsvar som finns i bakterier. De har ett system som identifierar främmande DNA, till exempel från virus, som bakterier drabbas av. När systemet har läst av detta DNA, byggs en rad kompletterande sekvenser in i bakteriens egen arvsmassa.
Därifrån bildas RNA som söker igenom bakterien och när detta RNA hittar och binder till främmande DNA så kommer ett speciellt protein (Cas) till platsen och ser till att den främmande DNA-molekylen bryts ner. Detta utstuderade sätt att hitta och ge sig på oönskade DNA-molekyler har nu, tack vare en rad uppfinningsrika modifikationer, blivit ett molekylärt verktyg för forskarna för att både ta bort och lägga till gener, och även att dämpa eller öka geners aktivitet. Det är dessutom mycket enklare att arbeta med CRISPR-Cas teknik än tidigare metoder.

En av de mest uppmärksammade föreläsningarna vid Neuroscience 2014 handlade om skillnaderna mellan kvinnans och mannens hjärna. Vad var budskapet där?

– Föreläsningen hölls av professor Margaret McCarthy från University of Maryland som bland annat berättade att ett så kallat prostaglandin, PGE2, känt för sin betydelse vid inflammationer, även spelar roll under hjärnans utveckling genom att maskulinisera den nyfödda hjärnan. De skillnader som finns i hjärnan, påpekade McCarthy, gör det särskilt viktigt för forskarna att studera båda könen, till exempel när ett nytt läkemedel ska provas ut, eftersom effekterna delvis kan vara olika.

SUSANNE HOBOHM, frilansjournalist

För vidare kontakt med professor Lars Olson: lars.olson@ki.se