Alzheimerforskning på frammarsch

Vid neurodegenerativa sjukdomar dör nervceller på grund av att skadligt förändrade proteiner ansamlas i hjärnan. Vid Alzheimers sjukdom aggregerar amyloid-β (Aβ) som plack mellan nervcellerna. Ett annat protein, α-synuklein, bildar klumpar inuti hjärnans celler hos patienter med Parkinsons sjukdom.
– Det pågår lovande kliniska prövningar baserade på immunterapi med antikroppar mot Aβ och α-synuklein men vi behöver utveckla alternativa behandlingsformer parallellt, säger Martin Ingelsson.

Ärftliga former av Alzheimers sjukdom

Hans forskning handlar om att utveckla genterapi som behandling av ärftliga former av Alzheimers sjukdom. I dag känner man till drygt 200 mutationer (förändring av DNA) i tre olika sjukdomsorsakande gener. Dessa mutationer finns på kromosom 21 (APP-genen), 14 (presenilin 1-genen) och 1 (presenilin 2-genen). I svenska släkter har flera genmutationer påvisats: tre i APP-genen: den ”arktiska”, ”svenska” och ”Uppsala” mutationen – och minst fyra i presenilin 1-genen.

– De ärftliga formerna av sjukdomen utvecklas ofta aggressivt. Symptomen börjar relativt tidigt i livet, vanligtvis vid 50-65 års ålder men i vissa familjer redan innan 40 års ålder. Tack och lov är dessa ärftliga former inte så vanliga. Vi har kännedom om ett tiotal familjer i Sverige med identifierade mutationer, även om det finns ytterligare familjer där man ännu inte kunnat påvisa den genetiska sjukdomsorsaken.

Genmutationerna vid Alzheimers sjukdom är sk autosomalt dominanta. Det innebär att det är tillräckligt att få ett sjukt anlag från den ena föräldern (som också var sjuk) för att senare utveckla sjukdomen. Risken att få sjukdom är därför 50 procent om patienten har en förälder eller ett syskon med en sådan genmutation. Mindre än två procent av samtliga fall av Alzheimers sjukdom följer mönstret för dominant nedärvning.

Behandling med genterapi

Genterapier används för att behandla genetiska sjukdomar och går ut på att ge DNA eller RNA till patienten i syfte att reglera, reparera, ersätta, addera eller ta bort en gen som orsakar sjukdom. Genterapi utförs i somatiska celler, dvs inte i könsceller, och de genetiska modifikationerna ärvs därmed inte vidare.

– Den genterapimetod som vi utforskar är den sk gensaxen CRISPR/Cas9. Det är en ny molekylärgenetisk teknik vars upptäckt ledde till ett Nobelpris 2020, säger Martin Ingelsson. Sedan några år tillbaka har vi arbetat med att på cell- och djurmodeller utveckla den här metoden mot de ärftliga formerna av Alzheimers sjukdom med syftet att oskadliggöra de skadliga genkopiorna.

Med hjälp av gensaxen är det möjligt att med hög precision slå ut sjukdomsanlaget och i det här fallet vill forskargruppen via CRISPR/Cas9 minska/förhindra bildandet av de giftiga proteiner som ansamlas i hjärnan genom att inaktivera den muterade genen.

Positiva resultat

För att testa metoden använder forskarna både celler, som man odlar i laboratoriet, och försöksdjur. Man använder celler som preparerats från hudbiopsier man tagit från patienter som har den muterade genen. Hudcellerna har samma mutation och får därmed samma biokemiska förändring som nervcellerna, varför det fungerar att pröva metoden på dem. Forskargruppen har redan resultat som visar att metoden fungerar för att minska de cellulära amyloid-β nivåerna orsakade av den ”svenska mutationen” i APP-genen.

Tekniken har också framgångsrikt testats på genetiskt modifierade, sk trangena, möss.
– Vi har visat att vi kan oskadliggöra sjukdomsgenen i hjärnceller i hippocampus hos de här mössen efter att de har injicerats med ett ofarligt virus som innehåller CRISPR/Cas9-komponeterna.

Ännu kvarstår mycket arbete, bl a att undersöka om behandlingen av mössen resulterar i en funktionell effekt, dvs att mössen blir friskare. Forskarna gör också studier för att se att behandlingen bara slår ut den muterade genen.
– Man måste vara noggrann med att undersöka om man får icke önskvärda effekter på andra gener. När vi har gjort sådana studier har vi sett att vi får en minimal sådan effekt så det finns en bra precision i vårt system.

Snabb utveckling

Nya metoder för genterapi genomgår en snabb och positiv utveckling. Under senare år har två typer av genterapi godkänts för behandling av den ärftliga neurologiska sjukdomen spinal muskelatrofi som orsakas av en mutation i en gen som kodar för proteinet SMN. Proteinet har en avgörande funktion för motorisk nervsignalering. Utan ett fungerande protein förtvinar musklerna. Barn med de svåraste formerna av sjukdomen lever vanligen inte längre än cirka två år men med de nya behandlingarna förbättras muskelfunktionen och barnen kan leva relativt normala liv.

Det pågår också kliniska prövningar där CRISPR/Cas9 används för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos, också kallad ”Skelleftesjukan”. Sjukdomen orsakas av en mutation som gör att proteinet transtyretin byggs upp felaktigt och bildar skadliga aggregat i bl a nerver och hjärta. I en sk fas 1 klinisk prövning, där en liten grupp patienter behandlades, såg forskarna att CRISPR/Cas9 riktad mot den muterade genen minskade mängden transtyretin i blodet. Det är ett resultat som visar att metoden har potential att på sikt användas kliniskt som behandling av ärftliga sjukdomar.

Nu arbetar Martin Ingelssons forskargrupp med olika mutationer som ger upphov till Alzheimers sjukdom och gruppen är också intresserad av att utveckla metoden för ärftliga former av Parkinsons sjukdom.