När alkoholen kapar hjärnan

Alkohol. Ett socialt smörjmedel som gör den sociala tillställningen lite härligare och den blyga till festens mittpunkt? Eller en beroendeframkallande drog som bidrar till våld, psykisk ohälsa och splittring av familjer?

Alkoholberoende betraktas idag som en kronisk hjärnsjukdom (kriterier enligt DSM-5). Att förstå varför vissa människor blir beroende av alkohol är en stor utmaning, men forskarna gör nu spännande framsteg som kan förändra framtiden för behandlingar av alkoholism. Professor Bo Söderpalm är en av de forskare som fått stöd från Hjärnfonden för sin forskning om alkoholberoende under många år. Hjärnfonden har fått möjlighet att besöka honom i hans labb. Eller i två av hans labb rättare sagt. Vi börjar uppe på Medicinareberget, centrumet för medicinsk forskning nära Sahlgrenska Universitetssjukhuset.

Frågan om varför vissa blir beroende av alkohol och andra inte har gäckat forskare i många år. Det finns en stark ärftlig komponent på ungefär 50 procent. Det betyder att 50 procent av risken för att bli alkoholberoende kan kopplas till de gener man bär. Men också miljön spelar en stor roll. Förmodligen även mängden alkohol och dryckesmönstret.

– Alkoholen orsakar fysiska förändringar i hjärnan som leder fram till det vi kallar alkoholberoende. Vi vet att den ökar risken för cancer och att tidig exponering för stress och trauma kan öka risken att bli alkoholberoende, berättar Bo.

Bo visar oss ner till de laboratorier där forskarna bedriver sina prekliniska studier om alkohol. Han berättar samtidigt om dopamin, den signalsubstans i hjärnan som bland annat utsöndras när vi upplever belöning eller njutning. Till exempel när vi äter god mat, under fysisk aktivitet eller har sex. Alkohol och andra droger ökar utsöndringen av dopamin vilket ger oss känslor av välbehag och eufori, men med den skillnaden att nivåerna blir mycket högre än vid mat och sex. Denna ökning av dopamin bidrar till alkoholens beroendeframkallande egenskaper, eftersom det förstärker beteendet att dricka alkohol för att uppleva samma positiva känslor igen.

– När man utsätter sin hjärna för höga dopamintoppar skapar hjärnan en motreaktion och trycker ner dopaminsignalerna till under normalnivån. Detta fortsätter även dagen efter, vilken kan kännas igen som en nedstämdhet i samband med bakfylla. Och om man då dricker mer alkohol innan systemet svängt tillbaka så kommer dopaminsignalen fortsätta tryckas ner och till slut växer det fast i en nivå som är lägre än den var från början. Nervcellerna har byggts om och frisätter inte längre lika mycket dopamin. Man behöver en större mängd alkohol för att få en effekt. Det här verkar gälla för alla typer av beroendeframkallande medel och hos både djur och människor, berättar Bo.

För att förstå vad som händer i hjärnan använder forskarna råttor som de gjort alkoholberoende. Och när råttorna får sitt belöningssystem aktiverat av alkoholen söker de gärna upp källan till välbehaget igen.

– Man kan lära råttorna att själva administrera alkoholen genom att trycka på en spak. Belöningssystemet är så starkt att om vi på samma sätt erbjuder obegränsad tillgång till heroin eller kokain så trycker råttorna ihjäl sig, säger Bo.

Forskarna vet att de flesta beroendeframkallande medel frisätter dopamin i belöningssystemet, och att den effekten korrelerar till upplevelser av välbehag och merbegär. Man vet också att kroniskt intag av drogen ”bygger om” belöningssystemet, så att basfunktionen sänks vilket skapar en känsla av olust och initiativlöshet men samtidigt en ökad drift att ta mer av drogen. Så småningom sänks också aktiviteten i pannloberna vilket bidrar till kontrollförlust och dåligt omdöme.

– Den här kunskapen vill vi använda för att utveckla nya läkemedel mot alkoholberoende. Idag har vi Campral och Naltrexon, men de är inte tillräckligt effektiva. Antabus är lite bättre men det är väldigt få patienter som vill använda det, i alla fall under någon längre tid.

För 20 år sedan startade Bo Söderpalm tillsammans med kollegor därför Addiction Biology Unit vid Göteborgs universitet. Dels för att prekliniskt studera dopaminnivåer i råttor men också för att kunna göra randomiserade kontrollerade studier på människor.

– Om vi hittar en i andra sammanhang välkänd substans som funkar i det prekliniska labbet kan vi på så sätt testa den direkt på alkoholberoende människor, säger Bo.

Det är i det prekliniska labbet vi är nu. Vi får inte besöka djuren på grund av rigida säkerhetsregler, men vi får se labbet där mycket av analyserna sker. Bo visar entusiastiskt runt och förklarar noga vad som görs här nere.

Försöken går till så att råttorna har en tunn dialysslang, en så kallad prob, genom kraniet som går in till exakt det stället i hjärnan där dopaminfrisättningen sker i belöningscentrum. Genom proben kan forskarna både mäta nivåer av till exempel dopamin men också administrera olika läkemedel. När råttan står och väljer mellan vatten och alkohol kan då forskarna, om de administrerar rätt läkemedelssubstans, styra råttans beteende. Ibland sätter man ner två prober på olika ställen för att kunna ge en substans till ena området och en annan till det andra. Råttorna blir inte speciellt påverkade utan kan röra sig helt fritt under tiden medan forskarna observerar deras beteenden och mäter signalsubstanser.

– I ett av våra tidiga arbeten administrerade vi en farmakologisk substans in i hjärnan hos ett djur som hade druckit mycket alkohol i många månader. Djuret slutade då att dricka alkohol och började välja vatten i stället. Det vi gjort var att vi använt en substans som påverkar en viss nikotinreceptor, vilket gjorde att vi kunde styra råttan mot att bli nykterist i stället för att välja alkohol, säger Bo.

De här försöken har en viktig roll i att kartlägga nervkretsarna. Bo utvecklar:

– Till exempel, om vi blockerar en viss receptor i en viss hjärnregion, vad händer då om vi ger råttan alkohol eller något annat? Svaret ger oss ledtrådar och tar oss fram emot en förståelse för hur hjärnan fungerar när den får alkohol och hur vi kan styra råttans beteende genom att administrera rätt substans till rätt nervcell. Vi förstår mer exakt vad som händer i hjärnan och vad en viss signal får råttan att göra. Det blir pusselbitar mot att kartlägga hjärnans funktion i relation till alkohol.

Bo Söderpalm har fått stöd från Hjärnfonden under många år för att ta reda på exakt hur det går till när alkohol frisätter dopamin i hjärnan. Runt 30 experimentella studier senare kan han konstatera att alkoholen aktiverar så kallade glycinreceptorer, som bromsar nervsignaler. Dessa glycinreceptorer sitter på bromsande neuron. Detta innebär att när alkohol tillsätts, så stängs bromsen av, vilket frigör acetylkolin i de bromsande neuronens projektionsområden. Acetylkolinet aktiverar i sin tur nikotinreceptorer på dopaminneuron, som därmed ökar sin dopaminfrisättning.

Forskarna kan manipulera dessa receptorer för att påverka alkoholintaget hos råttor, så att mer eller mindre dopamin frisätts när de dricker alkohol. Nu tittar de på om de kan göra det hos människor också. Idén är då att använda ett redan befintligt läkemedel mot rökavvänjning som heter Vareniklin. Detta läkemedel stimulerar nikotinreceptorer på samma sätt som rökning gör, det ger en dopaminfrisättning och hindrar nikotin från att aktivera systemet, utan att man behöver ta en cigarett. Eftersom nikotinreceptorn även är en del av alkoholens mekanism för att frisätta dopamin kanske den även kan ta bort suget efter alkohol?

Studien som Bo nu bedriver är den första i världen där man har ett objektivt mått på alkoholkonsumtion, en markör som inte använts tidigare i studier. Markören kallas för B-PEth. Fördelen med B-PEth jämfört med andra markörer är att den är 100 procent specifik för alkoholintag och att man inte behöver mäta den så ofta. Det räcker med en mätning varannan vecka för att få en samlad bild av patientens alkoholkonsumtion under den tiden.

– Att vi måste studera individer som druckit alkohol under en väldigt lång tid, annars kan vi inte prata om beroende. För en råtta tar det runt 5-8 månader att bli beroende. Så forskningen tar tid. Vi har lyxen att ha duktiga doktorander och en fantastisk biomedicinsk analytiker.

I en annan del av Göteborg, nere på Första Långgatan, ligger de lokaler som tillhör Gruppen för Beroendemedicin – kliniska studier. Uppe på sjätte våningen möter vi luftiga lokaler och en spektakulär utsikt.

Här tar Bo Söderpalm och hans kollegor emot frivilliga försökspersoner som medverkar i de kliniska prövningar (behandlingsstudier) som pågår. Vi hälsas välkomna av Andrea de Bejczy som är AT-läkare och senior forskare inom psykiatri.

För närvarande pågår den så kallade COMB-studien, en multicenterstudie på ett nytt potentiellt läkemedel mot alkoholberoende. Det är här man tar vidare det man kommit fram till i de prekliniska studierna på Medicinareberget. Studien undersöker effekten av två substanser, vareniklin och buproprion, som ökar dopaminnivåerna i hjärnan via olika mekanismer, både separat och i kombination, jämfört med placebo, på alkoholberoende patienter. Hypotesen, alltså det som forskarna tror kommer hända, är att en kombination av de här två läkemedlen ska ge en större effekt än dagens befintliga behandlingar mot alkoholberoende.

Bo och Andrea visar runt inne i lokalerna. Studien de jobbar med nu är den femte kliniska studien de genomfört här. Varje studie tar runt fem till sex år att genomföra med alla förberedelser och efterarbete.

– Vi räknade lite på det och kom fram till att den här studien har kostat ungefär 35 miljoner kronor. Hjärnfondens bidrag har varit mycket betydande för oss i det här projektet.

För att hitta personer som vill vara med i studierna om alkoholberoende har forskarna annonserat i tidningar, på nätet och i radio. Det är ett generellt problem för kliniska studier att det är svårt att rekrytera personer som vill vara med. Därför har man ofta studien på flera olika ställen samtidigt. Denna studie har genomförts i samarbete med KI i Stockholm, samt universiteten i Malmö/Lund och Linköping.

– Vi har faktiskt en stor alkoholklinik bara ett par gator härifrån. Men de som går där är för sjuka för att kunna delta och ofta har de redan andra läkemedel insatta.

Det finns idag läkemedel som används mot alkoholberoende, men inget som fungerar tillräckligt bra. Det mest kända är Antabus, men den kräver att man slutar dricka helt, vilket blir ett problem då många som är beroende ändå vill kunna dricka socialt.

– De allra flesta som är med i den här studien är personer som du och jag. De är helt vanliga människor som går till jobbet varje dag. Men på vägen hem går de förbi Systembolaget och köper en viss mängd alkohol som de konsumerar under kvällen. Sen går de upp nästa morgon och går till jobbet igen. Och så rullar det på, år ut och år in. De dricker kanske sex kvällar i veckan men är i övrigt helt intakta. Men de dricker för mycket. Allt från en flaska vin till en bag-in-box per kväll.

– Det första besöket tar nästan tre timmar och inleds med att de får blåsa i alkoholmätaren. De måste blåsa noll, gör de inte det får de gå ett varv runt kvarteret. Sen berättar jag om studien och de får skriva på ett informerat samtyckesavtal. Jag går igenom de olika kriterierna för alkoholberoende, personen måste uppfylla minst fyra av dem. De får till exempel inte ha vissa diagnoser som depression eller ADHD och de får inte ta vissa läkemedel eftersom det kan påverka både resultaten och säkerheten i studien. Vi gör också en fysisk kolla av hjärta, lungor, blodtryck och så vidare.

– De som klassar in i våra kriterier får komma tillbaka på återbesök och då frågar vi hur mycket de druckit, tar blodprov och ger dem det läkemedel som de ska testa. Studien pågår i totalt 13 veckor och patienterna kommer hit för provtagning varannan vecka.
Bo själv vet om att han har en genetisk risk för att utveckla beroende. Han menar att den som vet med sig att man har beroendesjukdom i familjen bör vara försiktig med alkohol.

– Man ska inte dricka så mycket att man känner sig berusad. Dagligdrickande är heller aldrig bra, det gör det svårt att känna av om man inte kan hålla sig borta. Se till att majoriteten av dagarna i veckan är dagar som du inte dricker, säger Bo.

Andrea fyller i:

– Den typiska personen som är med i våra studier är en helt vanlig man i 65-årsåldern. (Alkoholberoende är något vanligare hos män än hos kvinnor.) Han dricker alkohol varje dag, allt från en flaska vin upp till en box, och har gjort det sedan har var 25 år gammal. Vi har också många kvinnor i studien som druckit kontinuerligt hela livet och sen när de slutar jobba och blir pensionärer försvinner den lilla spärr de haft, att vara nykter när man åker till jobbet på morgonen.

För att kunna delta i de här studierna ska patienten ha ett så kallat B-PEth-värde på över 0,5. Det motsvarar en ungefärlig konsumtion på fem flaskor vin i veckan. Men de flesta dricker som sagt mycket mer än så.

– Ja, men de som dricker så lite vid varje tillfälle, hur ofta det än är, löper mindre risk för allvarliga skador. Med det sagt kan de ändå ha ett jobbigt beroende, att varje dag känna suget. Det ger mer sociala komplikationer. Kriterierna för alkoholberoende säger faktiskt ingenting om hur mycket man dricker, de handlar mer om kontrollen över intaget och sociala och kroppsliga konsekvenser av alkoholintaget. Men jag skulle hävda att det som gör alkohol farligt är mängden, det är det som ger allvarliga skador och komplikationer, säger Bo.

– Det som är spännande med alkoholforskning är att det har en så stor samhällsrelevans. Alla har en relation till alkohol och alla vet att det är farligt i för stora mängder. De senaste fem till tio åren har vi fått klart för oss att alkoholmissbruk förkortar livet med i genomsnitt över 20 år för de som dricker allra mest. Det är mer än vad cancerdiagnoser gör.

– En annan anledning till att jag finner ämnet så viktigt är att åtminstone tre vänner som jag växt upp med har dött på grund av alkoholen och i alkoholrelaterade sjukdomar. De här tre personerna hade tre saker gemensamt: De var alla väldigt begåvade, de hade alla möjligheter i livet, men de dog på tok för tidigt av alkoholen.

– Otroligt mycket. Utan stödet från Hjärnfonden hade det inte gått att driva de här studierna. Dessutom har jag någon gång fått stöd från en specifik filantrop som gick in med rätt mycket pengar i just vårt projekt. Det var lite speciellt.

– Vi utvecklar nu ett kombinationspreparat, en så kallad slow-release beredning, med de två substanserna som vi prövar i studien. Då kan man ta medicinen en gång om dagen i stället för som nu, två gånger om dagen. Vi tror att det kommer att ge bättre följsamhet, ännu bättre effekt och mindre biverkningar. Om vi har tur har vi ett nytt läkemedel mot alkoholberoende om fem år.